周瑜再用计策，明取西川，暗奔荆州，又被诸葛亮识破，伏兵截击。周瑜败回，气愤而死。

曹操诱杀征西将军马腾，马腾之子马超起兵报仇，在渭水两岸一度击败曹军。曹操在危败的时候，坚守正面，分兵迂回，稳定了局面，然后行使反间计，造成西凉将帅之间的矛盾，终于击破了马超，扭转了军事上的颓势。

益州牧刘璋探知东川张鲁有进图西川之意，派张松到许都谒见曹操，请求救援。张松因曹操傲慢无礼，便到荆州会见刘备，献出西川地图，劝他进取西川。刘备借共御张鲁之名，提兵进川，袭取沛关，进兵雒城。魏延争功致败，幸亏黄忠的救援，转败为胜，夺了城外寨子，兵抵雒城城下。

雒城守将张任在落凤坡设下埋伏，乱箭射死庞统。刘备进攻受挫，不得不向诸葛亮求援。诸葛亮分兵两路西上，在雒城和刘备会师，设计杀了张任。刘璋只好与张鲁联盟，派马超抵御刘备。诸葛亮使反间计收降了马超，刘璋投降，刘备尽收两川之地。

鲁肃向孙权献计，在陆口设宴请关羽来回，打算威逼关羽交换荆州。关羽仅带随从数人，单刀赴会，拒绝了鲁肃德要求。

曹操平定了汉中，要先取吴，再灭蜀，统一中国。东吴在濡须口筑了船坞，凭险拒敌。曹操数次进攻，攻不下长江天险，只得议和退兵。从此形成了三国鼎立的局面。

刘备出兵攻取汉中，黄忠不服老，连续攻克天荡山、定军山，斩了曹军大将夏侯渊。曹操亲率大军来争，又被黄忠、赵云并力杀退。刘备得了许多地方，自立为汉中王。

孙权因西蜀拒绝交换荆州，非常愤恨，与曹操结盟，共图荆州。关羽得讯，起兵突击襄阳，杀败曹仁，乘胜进攻樊城。曹操忙派大将于禁、庞德率领七支精兵前去增援。关羽设计掘开襄江，水淹七军，斩庞德，擒于禁，威名大振。

东吴吕蒙乘荆州空虚，偷渡大江，突击烽火台，袭取荆州城。关羽得讯回救，被孙曹两军夹击，败走麦城。麦城粮尽，关羽和关平乘夜突围，中伏被孙权所擒。父子遇害，从此荆州归了东吴。

曹操患病，请华佗诊治。华佗要破脑除风，曹操疑是他蓄意谋害，追拷下狱。曹操病死，诸子争立，曹丕得华歆、贾诩等画策，嗣为魏王，旋即废去汉献帝自立。